GenSight Biologics recibe la aprobación de la MHRA para iniciar el estudio clínico PIONEER de la terapia optogenética GS030 para la Retinosis Pigmentaria

La empresa biofarmacéutica francesa GenSight Biologics (París), ha anunciado recientemente que la Agencia Británica de Regulación de Medicamentos y productos médicos (MHRA) ha aprobado la solicitud de ensayo clínico de esta compañía para iniciar la fase 1/2 del estudio PIONEER de la terapia optogenética GS030 en pacientes con retinosis pigmentaria.

Probablemente recordaréis que en un anterior artículo sobre la optogenética os comentaba que GenSight estaba desarrollando una terapia optogenética destinada a la retinosis pigmentaria. En el momento de la publicación de aquel artículo esa terapia, con el nombre de GS030, tan sólo se encontraba en fase de investigación preclínica. Se Habían obtenido unos resultados bastante prometedores en ensayos clínicos en ratas y monos, pero estaban esperando iniciar los ensayos clínicos en humanos. Pues bien, la autorización para ello ya ha llegado y la compañía lo ha anunciado en un comunicado de prensa. Veamos en qué consiste esta terapia, como se llevará a cabo el estudio clínico y, como no, aprovechemos la ocasión para conocer un poco más la patología a la que está destinada.

¿Qué es la retinosis pigmentaria?

La RP Es una enfermedad degenerativa de la retina, concretamente la causa de degeneración retiniana hereditaria más frecuente. En España se calcula que hay unas 25.000 personas afectadas y Entre Europa y los Estados Unidos la cifra asciende hasta las 400.000. En esta patología se produce una progresiva degeneración de la retina con la apoptosis de los fotorreceptores, es decir de los bastones del campo visual periférico, lo cual puede desencadenar mecanismos complementarios que con el tiempo provocan también la distrofia de los conos o de la visión central, conduciendo a la ceguera a un grupo importante de los afectados.

¿Que qué es eso de la apoptosis? Pues esta palabreja tan rara proviene del griego y es un sinónimo de suicidio. Más concretamente es un término que se aplica a un mecanismo natural por medio del cual el propio organismo elimina de forma controlada ciertas células dañadas o no necesarias para minimizar el daño de las células vecinas. Es decir, que las células que dejan de funcionar correctamente o que dejan de comunicarse con sus vecinas, se auto inmolan para que otras células ocupen su lugar y función. En principio es un proceso natural en todos los tejidos y células, pero en la retinosis pigmentaria hay algo que falla y esto está fuera de control, produciéndose un exceso de apoptosis en las células retinianas que, por supuesto, después el cuerpo no puede volver a generar, como si ocurre con otros tipos de tejidos.

Los primeros síntomas de esta patología son ceguera nocturna o lo que es lo mismo, una lenta capacidad para adaptarse a la oscuridad, y la pérdida progresiva del campo visual hasta formar una visión en “túnel”. La progresión suele ser lenta y progresiva, comenzando normalmente entre los 25-40 años, aunque también se dan casos de afectados por debajo de los 20 y en menor medida, por encima de los 50.

es una enfermedad hereditaria, con varios tipos de herencia que pueden ser Autosómica Dominante (la enfermedad la padece uno de los padres y alguno de sus hijos), Autosómica Recesiva (esta es la más frecuente y en ella los padres del enfermo no la padecen pero transmiten ambos el gen anormal, que al coincidir en el hijo, hacen que éste desarrolle la enfermedad), y también se da otro patrón, el menos usual, llamado “ligado a X” (la transmiten las madres pero sólo la padecen los hijos varones). Además, también suelen presentarse los llamados casos esporádicos, es decir, mutaciones esporádicas inesperadas que sin haber antecedentes familiares provocan esta patología.

En cuanto a las causas, los investigadores mencionan varias. Enumero alguna de ellas muy brevemente pues no me quiero alargar mucho más: mutación genética de proteínas específicas de la retina, hipótesis de las células ciliadas, hipótesis de la luz “equivalente”, exocitotosis neural y apoptosis. De entre todas ellas, la hipótesis más probada es la basada en la presencia de mutaciones de proteínas y enzimas específicas de la retina que producen una distrofia de los bastones. Y el mecanismo más importante de la degeneración, independientemente de todas las posibles causas y variantes en los genes multados, es la apoptosis, siendo la luz el factor ambiental que más afecta al desarrollo de la enfermedad.

Hay que remarcar que el gran problema para encontrar un tratamiento de terapia génica para esta patología es que como hay multitud de mutaciones en genes distintos, cada terapia de este tipo tendría que ser individualizada para esa mutación. Lo cual, como ya hemos visto en la terapia génica Luxturna, encarece mucho el tratamiento. Por eso es tan importante esta terapia basada en la optogenética de la empresa GenSight, ya que como veremos en el siguiente apartado, se trata de una solución que serviría para cualquier “versión” de retinosis pigmentaria, independientemente del gen afectado.

Muy bien, y ahora que ya conocemos un poco más la patología a la que está destinada esta terapia, pasemos a conocer el estudio PIONEER de GenSight.

¿En qué consisten el estudio PIONEER y la terapia GS030?

Bueno, antes de nada, comentar que la compañía GenSight es una empresa biofarmacéutica centrada en el descubrimiento y desarrollo de terapias genéticas innovadoras para enfermedades neurodegenerativas de la retina y trastornos del sistema nervioso central. Esta compañía se caracteriza principalmente porque en sus investigaciones aprovecha dos plataformas tecnológicas principales: por un lado la Secuencia Mitocondrial de Objetivos (MTS) aplicada en su terapia génica GS010 para la neuropatía óptica hereditaria de Leber, y que se encuentra en ensayos de Fase III (esta patología es una rara enfermedad mitocondrial que lleva a la ceguera irreversible), y por otro lado la optogenetica, con la terapia protagonista de este artículo, la GS030, que está destinada a la retinosis pigmentaria. Ambos ensayos clínicos, como habréis observado, tienen el objetivo de intentar ayudar a preservar o restaurar la visión en pacientes que sufren enfermedades de la retina que causan ceguera.

Bien, una vez aclarado esto, pasemos al kit de la cuestión: resulta que esta compañía va a iniciar, tras la reciente aprobación de la Agencia Británica de Regulación de Medicamentos y productos médicos (MHRA), la fase 1/2 de un ensayo clínico denominado PIONEER cuyo objetivo es probar en humanos una terapia optogenética en la que ya llevan varios años trabajando, la GS030, y que hasta la fecha ha ofrecido unos resultados muy prometedores en ratas y monos. Se trata de un estudio multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la mencionada terapia optogenética en personas con retinosis pigmentaria.

¿Qué personas serán aptas para este estudio clínico y en qué consistirá?

Los pacientes candidatos para el ensayo PIONEER serán personas afectadas por retinosis pigmentaria no sindrómica, con edades comprendidas entre los 18 y 75 años, sin patologías visuales añadidas y en etapa terminal de la RP con agudeza visual de lo que se suele denominar “cuenta dedos”. Es Decir, que su visión tan sólo les permita contar dedos a distancias próximas.

Según el protocolo presentado en la documentación de este estudio clínico, a tres cohortes de tres sujetos se les administrará una dosis creciente de GS030 a través de una sola inyección intravítrea en el ojo más afectado por la retinosis pigmentaria. Una cuarta cohorte recibirá la dosis más alta tolerada. Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos revisará los datos de seguridad de todos los sujetos tratados en cada cohorte y hará recomendaciones antes de pasar a la siguiente dosis más alta.

El análisis principal de resultados será la seguridad y la tolerancia al año de la inyección, y la compañía GenSight espera tratar al primer paciente en el Reino Unido en el primer trimestre de 2018. Está previsto que el estudio incluya a un total de 18 pacientes. La fecha Estimada de Finalización Primaria de éste será en junio del 2020 y la de Finalización completa en mayo del 2024.

Para evaluar el efecto del tratamiento de GS030 se emplearán distintos métodos, entre los que destacan el programa informático libre “Friburg Visual Acuity & Contrast Test”, que utiliza capacidades gráficas y métodos psicométricos para proporcionar mediciones automáticas, y la prueba completa de estimulación del umbral de campo (FST) que mide la iluminancia necesaria para estimular las partes más sensibles de la retina, y por lo tanto determina un umbral de estimulación cuantificable. También se harán mediciones con el campo visual Humphrey 10-2, perimetría automatizada estandarizada, prueba de localización cuadrada, mostrando el cuadrado blanco en una ubicación aleatoria sobre un fondo negro y la dirección de movimiento de la prueba de medición de la capacidad de los sujetos para determinar la dirección de un objeto que se mueve en el campo visual. Además, también se harán distintas pruebas de movilidad, de mejoras en las actividades y la calidad de la vida diaria, así como la evaluación de la respuesta inmune al vector viral asociado al adeno recombinante derivado del serotipo 2 (rAAV2.7m8) y la proteína ChR tdT.

Todas estas pruebas se harán antes y después de la transferencia génica con GS030, y con el dispositivo MD encendido y apagado.

Bernard Gilly, CEO y cofundador de GenSight, declaró en el comunicado de prensa de la compañía: “Estoy particularmente emocionado por haber conseguido que la terapia génica GS030 llegue a la clínica. Esto representa un hito importante para la compañía. Por primera vez en la historia de la oftalmología, se probará una propuesta optogenética combinada con un dispositivo médico en humanos. Si se demuestra que es seguro y eficaz, esta terapia podría ser transferible de la Retinosis Pigmentaria a la DMAE seca “.

Comentar finalmente que GS030 recibió la designación de medicamento huérfano en los Estados Unidos y Europa, y que GenSight mantiene un diálogo activo con las agencias reguladoras globales para presentar solicitudes IND (Nuevo fármaco en investigación) y CTA (Solicitud de Ensayo clínico) adicionales en 2018.

¿Pero en qué consiste exactamente la terapia GS030?

GS030 es la combinación de una terapia génica (GS030-DP) administrada a través de una única inyección intravítrea, y un dispositivo de estimulación visual optrónico portátil (GS030-MD).

Se trata de un enfoque novedoso que la compañía define como un método de neuromodulación, en el que se emplea la terapia génica para introducir en las células neuronales de la retina, es decir, en las células nerviosas ganglionares, mediante una sola inyección intravítrea, una codificación génica de una proteína sensible a la luz con el fin de que estas células retinianas respondan a la luz, e intentar así transformarlas en células fotosensibles que sustituyan a las células degeneradas en la retinosis pigmentaria. Además, se empleará un dispositivo médico optrónico externo portátil que se ha desarrollado con el apoyo del Instituto de la Vision de París para estimular específicamente las células tratadas con el fin de amplificar la señal luminosa y mejorar aún más la visión.

¿Que porqué son necesarias esas gafas? Pues bien, como probablemente recordaréis, en esta terapia lo que se hace es intentar transformar las células nerviosas ganglionares de la retina en células fotosensibles. Pero claro, estas células transformadas artificialmente por medio de la optogenética no se pueden adaptar de la misma forma a los cambios de luz y a sus distintas longitudes de onda específicas como lo hacen las células fotosensibles originarias. Por ello, esta terapia necesita complementarse con unas gafas electrónicas que puedan suplir ese proceso de adaptación lumínica que es incapaz de realizar el ojo tratado. Además, en este caso estas gafas no tan sólo sirven para filtrar la luz, sino que además están diseñadas para estimular por medio de un haz de luz roja a esas células tratadas y conseguir de esa forma la estimulación visual necesaria con la longitud de onda precisa para obtener una visión lo más funcional posible. Vamos, que los pacientes necesitarán llevar puesto siempre ese dispositivo externo para permitir una restauración óptima de la función visual.

Éstas gafas, denominadas GS030-MD y que la compañía define como un dispositivo optrónico, por combinar la óptica y la electrónica, Contienen una cámara, un microproyector y un micromirror digital que convertirá las imágenes que la cámara capture en impulsos brillantes de luz roja que estimulen las células ganglionares de la retina modificadas optogenéticamente. GenSight se ha decantado por la luz roja en lugar de la luz azul, porque ésta última en forma excesiva puede dañar la retina.

Y en cuanto al producto que se inyecta en el ojo, comentar que al buscar más información sobre el GS030-DP, me he encontrado con que se trata de un vector viral adenoasociado recombinante derivado del serotipo 2 (rAAV2.7m8), que contiene el gen ChrimsonR-tdTomato optimizado de la canalrhodopsina ChrimsonR-tdTomato, bajo el control del promotor CAG ubicuo (rAAV2 7m8-CAG-Chrimson-R-tdTomato) GS030.

Me gustaría remarcar que lo bueno de este novedoso enfoque terapéutico de la compañía GenSight, es que esta terapia es totalmente independiente de las distintas mutaciones genéticas que provocan retinosis pigmentaria, por lo que no hace falta buscar una solución génica específica para cada una de las mutaciones. Vamos, que servirá para todas las “variantes mutacionales” de esta enfermedad. Así mismo, desde la compañía comentan que su tecnología ofrece la posibilidad de aplicarse a otras enfermedades de la retina donde los fotorreceptores se han degenerado, y que incluso puede ser transferible a la forma seca de Degeneración Macular Relacionada con la Edad.

Eso sí, habrá que ver cuáles son los resultados obtenidos al aplicar esta terapia, pues aún no se sabe muy bien cómo será la visión obtenida a partir de la estimulación lumínica de células ganglionares fotosensibles. Seguramente será muy diferente a la obtenida gracias a una retina sana. Las células ganglionares retinianas normalmente están enfocadas a transmitir los impulsos nerviosos y no reciben luz directamente, por lo que aún queda por ver qué tipo de visión se obtendrá. En los experimentos realizados en animales, los resultados fueron muy prometedores, pero claro, los animales no pueden comunicarnos cómo es exactamente la visión que han adquirido, por lo que hasta que no se compruebe en los seres humanos, no se podrá saber con fiabilidad qué resultados se obtienen.

Conclusión

Bueno. No me Extenderé Mucho en Este Apartado, prefiero remitiros a la conclusión de Aquel Anterior Artículo sobre la optogenética en la que expuse sobradamente mi opinión y reflexiones sobre esta novedosa y prometedora terapia. Tan sólo comentaré que desde la publicación de aquel artículo hasta hoy he podido comprobar un par de cosas que me han sorprendido gratamente, por un lado que cada vez hay más investigadores que están convencidos de que gracias a la optogenética se podrá restituir la visión en las personas que sufren enfermedades degenerativas de la retina, y por otro lado, como ya comenté en aquel otro artículo, que gracias a que esta técnica tiene aplicaciones en otras muchas patologías, se están dedicando numerosos recursos tanto técnicos como económicos, lo cual está contribuyendo a un avance sorprendentemente rápido en este campo.

Asimismo, me gustaría volver a remarcar y destacar la principal ventaja de este tipo de terapia: que no importa que mutación genética haya producido la degeneración de la retina, todas las retinosis pigmentarias se podrán beneficiar por igual. Por supuesto, sobra decir que como candidatas a esta terapia quedan fuera todas las patologías en las que el nervio óptico está afectado, ya que esta estructura sigue siendo vital para transmitir el impulso nervioso desde la retina al cerebro. Aunque tal y como ya comenté en la conclusión del anterior artículo sobre esta terapia, siempre queda la esperanza de que de la misma forma que actualmente se ha conseguido estimular a las células nerviosas de la retina, en un futuro no muy lejano se pueda llegar a estimular a las células de la área de la visión en el cerebro, e incluso hacerlo de forma inalámbrica, con luz infrarroja.

Comentar también que Hay una compañía de Michigan (EEUU), RetroSense, que ya lleva algún tiempo con estudios clínicos optogenéticos similares en personas con retinosis pigmentaria. Similares pero no idénticos, pues esta otra terapia usa luz azul en vez de la opción de luz roja seleccionada por GenSight, por lo que la estimulación visual es distinta. Estos otros estudios, también de Fase I / II, se iniciaron en marzo del 2016, pero por el momento no hay mucha información sobre los resultados que se van obteniendo con la terapia empleada, la RST-001. Aún es muy pronto. Por el momento los pacientes tratados han informado que han podido detectar la localización de una ventana en una habitación, pero lo más importante es que durante los casi dos años transcurridos, apenas han surgido problemas de seguridad. Con los siguientes pacientes del ensayo la compañía planea incrementar la dosis, por lo que se prevén resultados mejores. Eso sí, no se espera que los pacientes vean al 100% y a todo color, tan sólo recuperarán algo de capacidad visual que les permita apreciar la forma, la posición, la orientación y el movimiento de objetos, o incluso letras muy grandes. Cosas sencillas, pero que supondrán una gran mejoría para las personas que no ven nada.

Y finalmente, como solemos hacer en InfoTecnoVisión, me gustaría hacer un llamamiento a la prudencia y la paciencia, ya que nos encontramos ante una terapia en estudios clínicos iniciales, que tardará mucho tiempo en ser una realidad disponible para todos. Por lo que tomaos esta noticia como algo meramente informativo y no os forméis falsas expectativas.

Enlaces y fuentes

TERAPIA GÉNICA GS030 PARA RETINOSIS PIGMENTARIA (Asociación Mácula Retina)

 

 

Nota de prensa en la página oficial de la compañía GenSight Biologics (en inglés)

 

Publicación del ensayo clínico PIONEER (clinicaltrials.gov. En inglés)

 

Qué es la Retinosis Pigmentaria (AARPE)

 

Optogenética, novedosa terapia que combina terapia génica y luz (InfoTecnoVisión)

 

Autor: Jaime Franco