NAV-2729, un nuevo compuesto molecular capaz de frenar la evolución de la retinopatía diabética

Imagen de un ojo con retinopatía diabética donde se observan los graves daños vasculares en forma de fugas de sangre que se pueden llegar a dar en esta enfermedad. — Ojo afectado por un grave cuadro de retinopatía diabética.

Investigadores de la Universidad de la Salud de Utah en Salt Lake City (EEUU) han descubierto una proteína cuya inhibición detiene la progresión de la retinopatía diabética y, a consecuencia de ello, un compuesto molecular que han bautizado con el nombre de NAV-2729, capaz de inhibir dicha proteína y, por lo tanto, frenar la progresión de esta enfermedad que afecta a unos 115 millones de personas en todo el mundo y que constituye la principal causa de ceguera legal en personas de edad inferior a 50 años en los países desarrollados.

La investigación, publicada recientemente en la revista “The Journal of Clinical Investigation”, se encuentra por el momento en la fase de estudios en animales, pero ha mostrado una gran efectividad, manifestándose como un avance muy importante y una esperanza bastante real para que, tras la consiguiente fase de ensayos clínicos en humanos, derive en un futuro no muy lejano en un fármaco para los pacientes afectados de retinopatía diabética.

Pero bueno, tal y como suelo hacer en estos casos, aprovechemos la ocasión para aprender nuevas cositas, no tan sólo sobre esta investigación, sino también sobre la enfermedad hacia la que está dirigida. Además, algunos de esos conceptos previos que os mostraré, os ayudará a entender mejor los fundamentos de esta investigación. Así que, vamos allá…

¿Qué es la diabetes?

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica que se caracteriza por tener niveles elevados de azúcar (glucosa) en sangre.

¿Y qué provoca esos niveles elevados de azúcar en sangre? Pues bien, para empezar, comentaros que a la glucosa que circula por la sangre se le llama glucemia, y su aumento puede deberse a defectos en la secreción de insulina, en su acción o en ambas. Os recuerdo que la insulina es una hormona que fabrica el páncreas y que permite que las células utilicen la glucosa de la sangre como fuente de energía. Si el cuerpo no produce insulina, se produce la denominada diabetes tipo 1. Si el cuerpo no produce o no usa la insulina de manera adecuada, se produce la diabetes tipo 2, que es el tipo de diabetes más frecuente.

Con el tiempo, el exceso de glucosa en la sangre (hiperglucemia) puede causar problemas serios. De no controlarse adecuadamente, a largo plazo, puede provocar alteraciones en la función de diversos órganos, especialmente en los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.

Remarcar también que la diabetes afecta entre el 6 y el 18% de la población en España y una tercera parte de estos pacientes tienen retinopatía diabética. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que existen 346 millones de diabéticos en todo el mundo, asimismo, la retinopatía diabética constituye la principal causa de ceguera legal en personas de edad inferior a 50 años en los países desarrollados y una de las principales causas de ceguera a nivel mundial.

¿Qué es la retinopatía diabética?

La retinopatía diabética es una complicación de la hiperglucemia en la diabetes y una de las principales causas de ceguera. Se produce cuando la diabetes daña a los pequeños vasos sanguíneos que irrigan la retina, generando infartos múltiples de la retina y la aparición de exudados y edemas que pueden comprometer gravemente la visión de estos pacientes.

La retinopatía diabética tiene cuatro etapas:

Retinopatía no proliferativa ligera. Es la etapa más temprana de la enfermedad. Aparecen unos microaneurismas, pequeñas áreas de inflamación, que parecen ampollas, en los vasos sanguíneos de la retina.
Retinopatía no proliferativa moderada. Esta etapa se da al cabo de un tiempo, cuando algunos vasos sanguíneos que alimentan la retina se obstruyen.
Retinopatía no proliferativa severa. En esta etapa muchos más vasos sanguíneos se bloquean, haciendo que varias partes de la retina dejen de recibir sangre, lo cual provoca el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos para intentar compensar a los bloqueados.
Retinopatía proliferativa. En esta etapa avanzada, se crean aún muchos más vasos sanguíneos pero que ahora son anormales y frágiles. Crecen a lo largo de la retina y de la superficie del gel vítreo, el gel incoloro que llena el interior del ojo. Por sí mismos, estos vasos sanguíneos no causan ningún síntoma o pérdida de visión, sin embargo, tienen paredes muy delgadas y frágiles, y si se dan exudados o fugas de sangre, eso, más la cicatrización posterior de esos vasos sanguíneos dañados y la mala irrigación del ojo, pueden provocar una pérdida severa en la visión o incluso causar ceguera.

¿Cómo causa la retinopatía diabética la pérdida de visión?

La pérdida de visión se produce por el daño de los vasos sanguíneos dañados, y se puede dar De dos maneras:

En la retinopatía proliferativa, la cuarta y más avanzada etapa de la enfermedad, se desarrollan vasos sanguíneos anormales y frágiles que pueden provocar fugas de sangre en el centro del ojo, opacando la visión. Además, el organismo cicatriza los vasos sanguíneos lesionados, parcheándolos con tejido fibroso, lo cual también obstaculiza y afecta seriamente la visión. Todo ello, más la mala irrigación general del ojo, provoca una progresiva pérdida de visión que en fases muy avanzadas puede derivar incluso en ceguera.
Se pueden producir fugas de líquido dentro del centro de la mácula, la cual se inflama, nublando la visión. Esto es lo que se conoce como edema macular, y puede ocurrir en cualquier etapa de la retinopatía diabética, aunque es más probable que ocurra en la última fase. Aproximadamente la mitad de las personas que tienen retinopatía proliferativa también padecen de edema macular.

Por cierto, ya puestos, aprovecho la ocasión para aconsejar a todas las personas con diabetes, tanto del tipo 1 como del tipo 2, que no dejen de realizarse un examen anual completo de la vista, pues todos los diabéticos corren riesgo de sufrir retinopatía diabética (1 de cada 3 termina padeciéndola), y si se coge con tiempo se pueden evitar males mayores. La retinopatía diabética no suele ofrecer ninguna señal de advertencia temprana, y cuando aparecen los síntomas (observación de manchitas de sangre que “flotan en la visión”) la enfermedad suele estar ya bastante avanzada.

Y bueno, hasta aquí el breve repaso por lo que es la diabetes y la retinopatía diabética. Espero no haberme hecho muy pesado. Ahora veamos la investigación protagonista de este artículo.

La investigación de la Universidad de la Salud de Utah

La investigación, que como ya he comentado anteriormente se ha publicado recientemente en la revista “The Journal of Clinical Investigation”, la ha protagonizado un grupo de investigadores de la Universidad de la Salud de Utah en Salt Lake City (EEUU) en colaboración con investigadores de A6, una compañía subsidiaria de Navigen Inc, una empresa de desarrollo y descubrimiento de fármacos de Salt Lake City. Este trabajo recibió fondos de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil, la Fundación Americana para el Asma y el Fondo Burroughs Wellcome.

Para llevar a cabo el estudio, emplearon modelos animales, concretamente ratones, a los que les provocaron el desarrollo de diabetes. Pues bien, en el transcurso de la investigación, los investigadores observaron que hay tres proteínas, ARNO, GEP100 y, sobre todo, ARF6, que juegan un papel crucial en el desarrollo de la retinopatía diabética. La Tercera, ARF6, es la más importante, pues amplifica y mantiene en el interior celular la señal del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG), siendo la proteína responsable de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, la que está directamente implicada en la aparición y progresión de la retinopatía diabética.

¿Y qué hacen ARNO y GEP100? Pues según las conclusiones de estos investigadores, parece ser que ARNO es responsable de activar a ARF6, que a su vez introducirá el receptor de VEGF en el interior celular para amplificar su señal. Por otro lado, GEP100 activa a ARF6 para que recupere el receptor de VEGF y lo vuelva a exponer en la superficie celular, para que así el proceso pueda volver a empezar. Este “eterno” bucle en la transmisión de señales es el causante de la activación y empeoramiento de la retinopatía diabética, aumentando las fugas de sangre en los vasos sanguíneos, lo cual, sumado a la cicatrización posterior de esos vasos dañados y la mala irrigación del ojo, provocan la pérdida de visión.

Los investigadores comparan la actuación de la proteína ARF6 con un policía en un cruce con mucho tráfico, en el que intenta dirigir u orquestar múltiples señales inflamatorias que contribuyen a la inflamación y los daños producidos en la retinopatía diabética. Proceso que, según los investigadores, es Común a muchas otras enfermedades.

Por lo tanto, los autores de esta investigación llegaron a la conclusión de que había que inhibir esta proteína ARF6 para intentar controlar a la retinopatía diabética y frenar el daño producido en los vasos sanguíneos. Y para ello, diseñaron una nueva molécula inhibidora, la NAV-2729, que parece llevar a cabo su cometido muy bien. De hecho, la inyección de este nuevo compuesto en los ojos de los animales provocó una reducción de las fugas de sangre de los vasos sanguíneos y de la formación de nuevos vasos. Además, y al menos en los ratones, parece que NAV-2729 es más eficiente a la hora de controlar las fugas que el tratamiento que a día de hoy se emplea en los seres humanos, es decir la inyección mensual en el ojo de un anti-VEGF, lo cual solo resulta eficaz en un 40% de los pacientes.

Remarcar que según estos investigadores, la proteína ARF6 podría también estar implicada en otras enfermedades en las que tiene lugar la activación del receptor VEGF, como por ejemplo en el cáncer, por lo que este descubrimiento podría tener implicaciones mucho más amplias, abriendo nuevas posibilidades en el tratamiento de otras patologías.

Conclusión

Ciertamente, nos encontramos ante un descubrimiento muy importante para controlar la retinopatía diabética. Eso sí, os recuerdo que se trata de un estudio que de momento está tan sólo en fase de experimentación en animales, por lo que de aquí a que esta investigación se lleve a cabo en ensayos clínicos en humanos, y sea aprobada para su comercialización, aún pueden pasar varios años.

Por otro lado, y ya para finalizar, comentaros también que mientras buscaba documentación para elaborar este artículo, me he encontrado con otro proyecto de investigación de un fármaco para la retinopatía diabética, en este caso llevado a cabo hace un par de años en el Servicio de Oftalmología del Hospital General Universitario de Elche en colaboración con la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO) y la Universidad de Castilla La Mancha. Este proyecto, protagonizado por el doctor Cristian Fernández Martínez, médico oftalmólogo del Hospital General Universitario de Elche, y los doctores José Juan Martínez Toldos, jefe de Servicio de Oftalmología de dicho hospital, y José María Ruiz Moreno, catedrático de Oftalmología en la Universidad de Castilla la Mancha y presidente de la Sociedad Española de Retina y Vítreo, se consumó con la patente de un fármaco indicado para el tratamiento de la retinopatía diabética, por el cual importantes empresas de la industria farmacéutica mostraron su interés. La Única Información que he encontrado sobre esta investigación llevada a cabo igualmente en animales, es que los resultados habían sido muy positivos, que el fármaco se administraría directamente en el humor vítreo de los pacientes y que podría tener un mejor perfil de beneficio, menores efectos adversos y un coste significativamente inferior que los fármacos existentes. Ah, bueno, y lo más importante, que los investigadores estaban esperando llegar a un acuerdo con alguna de esas compañías farmacéuticas para poner en marcha los ensayos clínicos y su utilización en humanos. Por lo que en InfoTecnoVisión estaremos pendientes tanto de la evolución de la investigación de Salt Lake City como la de Elche, y en cuanto haya noticias significativas nos haremos eco de ellas.