Optogenética, novedosa terapia que combina terapia génica y luz

La optogenética es una novedosa y revolucionaria tecnología/terapia que se basa en una combinación de terapia génica y luz con la que se puede identificar y controlar con bastante precisión a las distintas células nerviosas. Es algo que está levantando muchas expectativas dentro de la comunidad neurocientífica, pues es la herramienta ideal para identificar el funcionamiento de circuitos cerebrales neuronales, lo cual supone un gran avance para estudiar y tratar diversas enfermedades entre las que destacan el Parkinson, la epilepsia o la esquizofrenia. No obstante, los primeros ensayos clínicos se han iniciado en el campo de la oftalmología, concretamente en pacientes con retinosis pigmentaria.

Esta patología es una enfermedad degenerativa de la retina en la que las células fotosensibles de esta parte del ojo van muriendo poco a poco, provocando una pérdida progresiva de visión nocturna y de visión periférica, seguidas eventualmente de la pérdida de la visión central, y ceguera en muchos casos.

¿Que por qué se ha seleccionado esta patología y no otra? Pues porque reúne tres requisitos muy importantes que la convierten en la opción ideal para la puesta en práctica de esta novedosa terapia:

1. El ojo es el órgano ideal para esta tecnología ya que es mucho más “accesible” que no el cerebro. Para poder actuar en este último, hay que echar mano de la cirugía para introducir un cable de fibra óptica y estimular con luz las células deseadas, mientras que a través del ojo eso es innecesario, pues la misma luz ambiental es la que estimula esas células.
2. En esta patología se produce una degeneración de las células fotosensibles de la retina, por lo que de nuevo es el terreno ideal para intentar transformar las células nerviosas ganglionares de la retina en células fotosensibles gracias a la optogenética.
3. En la retinosis pigmentaria el nervio óptico se encuentra intacto, por lo que la transmisión nerviosa desde esas células al cerebro está garantizada.

De momento hay dos empresas que han empezado a experimentar con la optogenética en la retinosis pigmentaria: GenSight Biologics y RetroSense Therapeutics. La primera, GenSight, aún no ha empezado a realizar ensayos clínicos en humanos con esta patología, tan sólo lo ha hecho en animales (aquí me gustaría remarcar que esta empresa ya lleva más de dos años experimentando con buenos resultados con una terapia génica en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una rara enfermedad genética degenerativa de la vista para la que no existe un tratamiento curativo). Es La segunda empresa, RetroSense, la que ya ha empezado a realizar estudios clínicos en personas con retinosis pigmentaria. Por cierto, esta segunda empresa no hace mucho fue adquirida por los laboratorios Allergan, en una clara muestra del potencial de esta terapia y del interés que está despertando. Sin duda, esta adquisición beneficiará al desarrollo y evolución de la optogenética, pues Retrosense dispondrá de más recursos tanto técnicos como económicos para proseguir con sus estudios clínicos.

Pero bueno, vayamos a lo que nos interesa y en orden…

¿En qué consiste la optogenética?

La optogenética es una tecnología/terapia que combina métodos ópticos, que pueden ser destellos de luz provenientes de un láser o de un LED, con métodos genéticos. El Objetivo es transferir a un grupo específico de neuronas el CDNA que codifica proteínas de origen microbiano sensibles a la luz, llamadas opsinas. Con esta técnica se introducen en las células genes exógenos que codifican proteínas fotosensibles que modifican el comportamiento celular mediante la luz.

Las bases de la optogenética se encuentran en el estudio de un organismo unicelular, el alga Chlamydomonas Reinhardtii y su capacidad para moverse hacia una fuente luminosa. Los doctores Peter Hegemann, Georg Nagel y Ernst Bamberg descubrieron una proteína llamada Channelrodopsina 2 (ChR2) de la cual esta alga se vale, para desplazarse hacia la luz.

Ante la estimulación con un haz luminoso de luz azul de 473nm, el ChR2 se abre permitiendo el paso de iones a través del gradiente electroquímico de la célula. Las neuronas expresan niveles suficientes de ChR2 para que la luz azul, vía fibra óptica, permita la apertura del canal y la entrada de sodio al interior de la neurona. Cuando el ChR2 se expresa en la membrana neuronal se transforman los impulsos luminosos en potenciales de acción.

Se trata de una novedosa tecnología que inició su desarrollo en el 2002 por Boriz Zemelman y Gero Miesenböck, aunque el científico más relevante en este campo es el Dr. Karl Deisseroth de la Universidad de Stanford, pues fue el que hizo la primera demostración en el 2005 de un sistema optogenético realmente útil usando la canalrodopsina 2. En el 2010 la revista Nature Methods nombró a la optogenética el método más importante del año.

Esta técnica se está extendiendo mucho entre los distintos equipos de investigación en el campo de la neurología, pues aparte de ser la herramienta ideal para identificar el funcionamiento de circuitos cerebrales neuronales, es un método bastante simple, fácil de aprender, y que no precisa de grandes inversiones, ya que con un relativo bajo coste en equipos ya se puede empezar a investigar con esta revolucionaria técnica que promete ser muy útil para identificar a las poblaciones celulares implicadas en multitud de patologías, contribuyendo así, a la búsqueda de nuevos tratamientos.

Aplicaciones de la optogenética

Aparte del uso actual que se está haciendo de esta tecnología en la retinosis pigmentaria, hay otros casos en los que ya se ha estado experimentando o en los que se espera conseguir resultados. Entre ellos destacan los siguientes:

• Ha servido para controlar ataques epilépticos en modelos animales experimentales.
• Se ha podido potenciar o evitar la adicción a la cocaína Al manipular las neuronas dopaminérgicas.
• Puede ayudar al tratamiento de la narcolepsia a través de las neuronas hipocretinas, regulando el sueño y el estado de vigilia.
• Puede regular el apetito a través de las neuronas del hipotálamo, y por lo tanto inhibir o producir pérdida de peso.
• Se pueden controlar las arritmias cardíacas haciendo que el corazón nuevamente bombee sangre al ritmo de la luz (ya se ha desarrollado el primer marcapasos basado en la optogenética).
• Control del comportamiento: se ha conseguido controlar el comportamiento de monos empleando la optogenética, por lo que se considera que enfermedades como la depresión y el Parkinson, así como también comportamientos obsesivos compulsivos, ansiedad e incluso algunas adicciones, podrían llegar a superarse.
• Se podría activar las neuronas que producen dopamina, lo que favorecería a los pacientes con Parkinson.
• Se ha conseguido cambiar en ratones malas vivencias por buenos recuerdos, lo cual podría tener aplicaciones muy interesantes en psiquiatría.
• Podría ser una herramienta ideal para descubrir cómo se graba un recuerdo y cómo afloran los traumas, la depresión o la esquizofrenia.
• Es la herramienta ideal para conocer y comprender todos esos mecanismos y funciones del cerebro que aún representan un misterio.

Vamos, que como podéis observar, son múltiples los casos en los que la optogenética puede mostrar su valía, y creo que es algo que nos favorece a nosotros, a la comunidad de personas ciegas, ya que estos primeros ensayos clínicos en la retinosis pigmentaria son vitales para el futuro uso de esa terapia en otras patologías, y eso hace que se estén destinando muchos más recursos tanto técnicos como económicos. Pero bueno, de este interesante punto ya hablaré al final del artículo, en la conclusión. Sigamos paso a paso.

¿Cómo se está aplicando la optogenética en las personas ciegas?

De momento es la empresa RetroSense, de Michigan (EEUU), la que ha empezado a realizar estudios clínicos en personas con retinosis pigmentaria. Fue en el 2014, cuando esta empresa consiguió que su terapia, con el nombre de RST-001, recibiese la designación de fármaco huérfano por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la retinosis pigmentaria. En agosto de 2015, fue aprobada como nuevo fármaco en investigación, y en marzo del 2016, RetroSense inició un ensayo clínico Fase I / II para evaluar la seguridad de su terapia en pacientes que están siendo dosificados, ensayo que finalizó en agosto del 2016 tras comprobar que los pacientes habían sido dosificados de forma segura.

La terapia optogenética RST-001 emplea un gen fotosensitivo, canalrodopsina-2, para crear nuevos fotosensores en las células ganglionares de la retina, y así intentar restaurar la visión en retinas degeneradas por la retinosis pigmentaria. Vamos, que se intenta conseguir que las células nerviosas del ojo, llamadas células ganglionares, se vuelvan fotosensibles. Para ello, se inyectan virus con ADN de algas fotosensibles en el ojo. Si esto funciona, las células se encargarán de hacer aquello que hacen los conos y los bastones de un ojo sano, es decir, generar una señal eléctrica en respuesta a la luz, lo que restauraría parcialmente la visión.

La primera persona en someterse a esta terapia de RetroSense Therapeutics ha sido una mujer ciega de Texas, afectada de retinosis pigmentaria. La paciente recibió tratamiento en uno de sus ojos a finales de febrero del 2016 en Dallas, a manos de un equipo de médicos liderado por el investigador de la Fundación Retina del Sudoeste David Birch. Este ensayo clínico se está ampliando progresivamente a más pacientes hasta alcanzar un total de 15.

El objetivo, como ya he comentado anteriormente, es intentar conseguir que las células ganglionares nerviosas del ojo, se vuelvan fotosensibles para que la paciente vuelva a “ver”. Y pongo la palabra ver entre comillas, porque al igual que pasa con los implantes retinianos de visión artificial, que proporcionan una visión muy poco natural, en este caso Una visión proporcionada a partir de células ganglionares fotosensibles seguramente será muy diferente a la obtenida gracias a una retina sana. Las células ganglionares de la retina normalmente están enfocadas a transmitir los impulsos nerviosos y no reciben luz directamente, por lo que aún no se sabe exactamente qué tipo de visión se obtendrá. En los experimentos realizados en animales, los resultados fueron muy prometedores, pero claro, los animales no pueden comunicarnos cómo es exactamente la visión que han adquirido, por lo que hasta que no se compruebe en los seres humanos, no se podrá saber con fiabilidad qué resultados se obtienen.

A lo largo de este año 2017, los médicos de Fundación Retina Irán llevando a cabo un seguimiento del ojo de esta paciente, estudiando la fotosensibilidad del mismo. Además se administrarán otras tres dosis adicionales de esta terapia, y sobre todo, se controlara a la paciente tanto por si surge algún tipo de efecto secundario como por si aparecen indicios de vista en el ojo tratado.

No se espera que la paciente vea al 100% y a todo color, tan sólo recuperará algo de capacidad visual en un ojo que hoy por hoy no percibe ninguna luz. Aún está por ver qué tipo de visión obtendrá, pero se espera que pueda apreciar la forma, la posición, la orientación y el movimiento de objetos, o incluso letras muy grandes. Cosas sencillas, pero que supondrán una gran mejoría en una persona que no ve nada.

Hay que remarcar, que la visión obtenida a partir de células ganglionares fotosensibles tiene un gran inconveniente: una retina sana adapta su sensibilidad rápidamente ante los cambios de iluminación (en la calle, por ejemplo, la claridad puede llegar a ser 10000 veces mayor que en un recinto cerrado), pero las células fotosensibles creadas a partir de la optogenética seguramente no podrán adaptarse de la misma forma. Por ello, esta terapia necesitará complementarse con algún tipo de gafas electrónicas que puedan suplir ese proceso de adaptación lumínica que es incapaz de realizar el ojo tratado, enviándole una señal más clara en interiores y otra más tenue en el exterior.

Unas gafas electrónicas como complemento de la optogenética

Como hemos visto anteriormente, la optogenética se basa en la luz natural para activar las células ganglionares fotosensibles. Esas Células no se adaptan a la intensidad lumínica como una retina normal. Las proteínas sensibles a la luz sólo responden a longitudes de onda específicas de luz, por lo que tanto los altos como los bajos niveles de luz ambientales pueden no ser adecuados para desencadenar las respuestas deseadas. Ante este problema, los investigadores han decidido complementar este tipo de terapia con unas gafas electrónicas que regulen la longitud de onda y la intensidad de la luz que entra en el ojo, o que incluyan una cámara que tras captar las imágenes, las transforme en impulsos brillantes de luz que estimulen las células ganglionares fotosensibles de la retina.

La empresa biotecnológica francesa GenSight Biologics (París), aunque de momento no ha empezado a realizar ensayos clínicos en humanos (pues su terapia optogenética destinada a la retinosis pigmentaria con el nombre de GS030 actualmente tan sólo se encuentra en fase de investigación preclínica), ha estado trabajando con el Instituto de la Visión en París, para desarrollar unas gafas electrónicas que complementen a la optogenética. Éstas gafas Contienen una cámara, un microproyector y un micromirror digital que convertirá las imágenes que la cámara capture en impulsos brillantes de luz roja que estimulen las células ganglionares de la retina modificadas.

Según el director general de GenSight, Bernard Gilly, esta tecnología se probó en monos y ratas ciegas, restaurándoles la capacidad de ver. Ahora están a la espera de poder iniciar estudios clínicos en humanos para poder comprobar con más fiabilidad hasta qué punto esta terapia puede ayudar a recuperar la visión perdida.

Otra empresa que también busca una combinación de gafas electrónicas y optogenética es Bionic Sight, una startup fundada por Sheila Nirenberg, un neurocientífico del Weill Cornell Medical College, y que tiene pensado asociarse con la compañía de terapia genética Applied Genetic Technologies para comenzar los ensayos clínicos en 2018.

Nirenberg dice que sus gafas convertirán la luz en un “código neural”, o un patrón de pulsos pre-procesados, que estimularan a las células ganglionares como si vinieran de otras células en la retina.

De todas formas, Daniel Palanker, profesor de oftalmología y director del Laboratorio de Física Experimental de Hansen en la Universidad de Stanford, se muestra escéptico ante la posibilidad de que el código neural de Nirenberg ayude. Ya que hay alrededor de 30 tipos de células ganglionares de la retina, algunas de las cuales responden a la luz, mientras que otras responden al movimiento y otras a las diferencias de contraste. Dice que ningún conjunto de patrones de luz sería capaz de comunicarse con todos ellos.

En fin, el tiempo dirá cuál de los dos investigadores tiene razón.

Conclusión

Como habéis podido observar a lo largo de estas líneas, la optogenética está levantando muchas expectativas no sólo en el campo de la oftalmología sino también dentro de la comunidad neurocientífica. Opino que el hecho de que se haya empezado a aplicar esta terapia en el ojo, nos favorece enormemente, ya que hay muchos científicos de otros campos muy pendientes de los resultados obtenidos en estos primeros ensayos clínicos en personas ciegas. Estos primeros pasos son vitales para el futuro uso de esa terapia en otras patologías, lo cual está atrayendo muchos más recursos tanto técnicos como económicos a nuestra causa. Tenemos el claro ejemplo de los laboratorios Allergan que se han gastado 60 millones de dólares en adquirir la empresa RetroSense Therapeutics con la evidente intención de invertir lo que haga falta en el desarrollo de esta terapia. Por otro lado, el neurocientífico y CEO de la Fundación Michael J. Fox para las Investigaciones de Párkinson, Todd Sherer, ha anunciado públicamente estar muy pendiente e ilusionado con estos ensayos clínicos optogenéticos en personas ciegas, comentando que “Se trata de una prueba inicial ideal para la optogenética, porque el ojo es fácilmente accesible” (esta fundación ya hace tiempo que está financiando investigaciones en torno al uso de la optogenética para estudiar los circuitos afectados por el párkinson). En fin, que esta novedosa terapia tiene mucho potencial en muchos campos y esa expectativa favorece a que tenga más apoyos y recursos. Me da la impresión que si se tratase de una terapia exclusiva para una patología minoritaria como es la retinosis pigmentaria, no habría todo este interés, en cambio, como la optogenética tiene potencial para otras patologías mucho más mayoritarias, la cosa cambia considerablemente. Ya lo habéis visto en el apartado de las posibles aplicaciones. Cuantas más aplicaciones tenga una terapia, mayor será su mercado y más cuantiosos serán los beneficios que se obtengan. Y eso, lamentablemente, al igual que la miel a los osos, es lo único que suele atraer e incentivar a los grandes laboratorios y compañías a la hora de invertir en nuevas investigaciones.

Por supuesto, ahora mismo se trata de una técnica muy invasiva que precisa de cirugía para introducir tanto los genes como la fibra óptica en la zona a tratar, pero ya se está experimentando en ratones con proteínas más sensibles a otro tipo de luz, la luz infrarroja, lo cual resultaría ideal, pues esa luz sería capaz de atravesar por ejemplo el cráneo sin necesidad de tener que abrirlo.

Seguramente, más de uno estaréis pensando: “¡Vaya! ¡Otra vez, al igual que con los chips de visión artificial, es la retinosis pigmentaria la que se beneficia de todo esto!”. Pues si, así es. Pero yo creo que al igual que los implantes de visión artificial ya se empiezan a aplicar experimentalmente en el área de la visión de la corteza cerebral, con esta terapia probablemente ocurrirá lo mismo. Si se transforman células ganglionares nerviosas en células fotosensibles, ¿por qué no se va a poder hacer lo mismo con las células del área de la visión ubicadas en el cerebro? En ese caso, todo este interés en aplicar la optogenética a patologías como el Parkinson, la epilepsia o la esquizofrenia, favorecerán también una potencial aplicación en el área de la visión de la corteza cerebral, ya que la misma técnica quirúrgica para estimular con luz al cerebro en esas patologías, podría servir para “ver” directamente con el cerebro. Eso permitiría Que enfermedades de la vista que tengan dañado el nervio óptico, se puedan beneficiar también de esta terapia. Y quien sabe, incluso puede que llegue el momento en que no haga falta abrir el cerebro para estimular las zonas deseadas, pues se encuentre la forma de estimularlas con luz infrarroja… Pero bueno, todo esto son conjeturas gratuitas que pueden llegar, o no, a ser una realidad.

Y bueno, finalizo ya este artículo comentando que desde InfoTecnoVisión estaremos muy al tanto de las novedades que vayan apareciendo sobre esta interesante terapia, pues de momento RetroSense Therapeutics aún no ha publicado los resultados de los ensayos clínicos que está llevando a cabo. Eso sí, una vez más, me veo en la necesidad de advertir que esta terapia es un claro ejemplo de una posible solución a largo plazo, por lo que tomaos esta noticia como algo meramente informativo y no os forméis falsas expectativas.

Enlaces y fuentes

En la redacción de este artículo no he querido profundizar mucho en los fundamentos físicos de la optogenética para no hacer muy pesada la lectura, pero por si alguien quiere profundizar más en ese aspecto, a continuación os pongo un enlace a la descarga de un completo ensayo que trata sobre esta terapia:

Descarga del ensayo sobre la optogenética

Para la elaboración de este artículo he extraído información de distintos sitios, entre los cuales destaco los siguientes:

Finaliza con éxito el primer ensayo optogenético para devolver la vista a una ciega (technologyreview.es)

Optogenetic Goggles (retinosispigmentaria.es)

Un cambio de manos da más posibilidades a un tratamiento para la Retinosis Pigmentaria (Retimur)

Y en el siguiente enlace podréis encontrar información sobre algo que he mencionado en el artículo, pero en lo que no me he extendido por ser una terapia génica y no una terapia optogenética. Me Refiero a La terapia génica que está aplicando la compañía GenSight en la neuropatía óptica hereditaria de Leber:

Informes de Biotech sobre restauración de la vista gracias a la terapia génica (Retimur)

Autor: Jaime Franco